3 курс / Фармакология / Диссертация_Горбатюк_Н_О_Гиполипидемическое_действие_суммы_тритерпеновых

поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [78]. В связи с чем терапия антиагрегантами и антикоагулянтами является оправданным способом вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [40, 50, 224, 249, 272].

1.2 Медикаментозная гиполипидемическая терапия атеросклероза и ее осложнения

Дислипидемические изменения это один из немногих механизмов атерогенеза, на который в данный момент времени медицина может реально оказывать влияние [13]. Особое значение в патогенезе атеросклероза имеет нарушение метаболизма липидов, в первую очередь ХС [161]. С помощью гиполипидемической и, прежде всего, гипохолестеринемической терапии можно добиться следующего:

–профилактики атеросклероза, если лечение проводится в детском возрасте при наличии семейных форм гиперлипидемии;

–задержки дальнейшего развития атеросклеротических поражений артерий;

–удаления ХС из бляшек, что делает их менее опасными в смысле образования на их поверхности тромбов;

–частичной или значительной регрессии атеросклеротических поражений

[33].

В настоящее время для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений применяют следующие группы препаратов [30, 34, 42, 75, 162]:

1. Статины конкурентно ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА- редуктазу – фермент, играющий ключевую роль в биосинтезе ХС. В результате снижается концентрация ХС в гепатоцитах, что способствует экспрессии рецепторов к ЛПНП в печени. Препараты статинов являются довольно безопасными средствами [228]. Тем не менее при всех положительных эффектах терапия статинами может сопровождаться развитием побочных эффектов. Это выражается в повышении уровня трансаминаз, миопатии [22, 29, 84, 146, 191]. Около 10% больных, проходящих терапию статинами, жалуются на миалгию,

миастению, что иногда приводит к отказу от применения статинов и

21

необходимости замены на другие гиполипидемические препараты [147]. Повышение активности трансаминаз не является признаком гепатотоксичсности, но в случае развития гиперферментемии может потребоваться исследование состояния печени [109]. Имеются данные о способности статинов индуцировать развитие сахарного диабета [251]. Риск развития сахарного диабета является незначительным, и возможность его проявления свойственна пациентам с пограничными диабетическими состояниями. У ряда пациентов отмечены нарушения когнитивной функции [253].

2.Фибраты (фенофибрат, ципрофибрат). Основной механизм действия фибратов связан с увеличением активности ЛПЛ и, как следствие, – снижением уровня ТГ в плазме. Кроме того, фибраты ингибируют синтез ХС в печени. При использовании этой группы препаратов возможно развитие следующих нежелательных побочных эффектов: нарушения в работе желудочно-кишечного тракта, миалгии и т.д. Длительный прием фибратов может привести к формированию внутрипеченочного холестаза [40, 58, 259].

3.Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол, вазозан). Эти препараты являются анионообменными смолами, не всасываются из кишечника и связывают желчные кислоты, препятствуя их реабсорбции. Это приводит к усилению синтеза желчных кислот в печени с использованием ХС. Прием препаратов данной фармакологической группы может привести к развитию следующих побочных эффектов: нарушению всасывания жирорастворимых витаминов и ряда лекарственных препаратов, запорам, диспепсии, увеличению концентрации ТГ в плазме, снижению эффективности с течением времени [6, 40, 85].

4.Антиоксиданты (пробукол) активируют нерецепторный путь удаления ХСЛПНП; проявляют антиоксидантное действие, предотвращая ПОЛ; активируют обратный транспорт ХС. Однако они обладают сравнительно слабой гиполипидемической активностью, преимущественно влияя на концентрацию ХС-ЛПНП [49].

22

5.Никотиновая кислота ингибирует в печени диацилглицеролацилтрансферазу-2, уменьшая секрецию ЛПОНП, тем самым приводя к снижению ЛППП и ЛПНП, ингибирует мобилизацию липидов из жировой ткани и способствует увеличению ХС-ЛПВП [195]. При использовании в дозе 2 г уменьшается концентрация ТГ на 20-40%, ХС-ЛПНП на 15-18% и отмечается рост концентрации ХС-ЛПВП на 15-35% [195]. Данные о применении никотиновой кислоты в качестве гиполипидемического средства довольно ограничены [119]. В нескольких крупных клинических исследованиях установлено увеличение эффективности противосклеротической терапии при использовании комбинации статинов с никотиновой кислотой [149]. В клинической практике встречаются кожные реакции, гиперурикемия препятствует возможности длительного применения никотиновой кислоты.

6.Средства, блокирующие обратный транспорт ХС из тонкого кишечника на уровне клеточной стенки эпителия кишечника (эзетимиб) [20, 48]. Эзетимиб – первый лекарственный препарат, селективно ингибирующий абсорбцию ХС и не влияющий на всасывание других жирорастворимых соединений. Взаимодействуя

сбелком NPC1L1, эзетимиб блокирует всасывание ХС на уровне ворсинчатой каймы кишечника. Далее развивающиеся эффекты похожи на реакцию от приема сесквестрантов желчных кислот – активация на поверхности гепатоцитов рецепторов ЛПНП и, как следствие, снижение их концентрации в крови. Клинические данные свидетельствуют об уменьшении концентрации ХС-ЛПНП при приеме эзетимиба на 15-22%. Комбинированная терапия со статинами более эффективна, чем монотерапия статинами или эзетимибом [257]. Не сообщалось о развитии серьезных нежелательных явлений при приеме эзетимиба. Чаще всего из побочных явлений следует отметить рост уровня трансаминаз печени и миалгии.

В подавляющем большинстве случаев грамотная комбинированная терапия позволяет корректировать нарушенные показатели липидного обмена, однако в ситуациях, когда терапевтические методы воздействия на гиперлипидемию малоэффективны или плохо переносятся пациентом, возможно использование

радикальных методов. Одним из возможных является экстракорпоральное

23

удаление липопротеинов. Одним из современных методов коррекции тяжелых дислипидемий является ЛПНП-аферез, представляющий собой иммуноадсорбционный способ удаления атерогенных липопротеинов из плазмы крови [66].

Перспективными для терапии атеросклероза являются принципиально новые подходы генной терапии дислипидемических состояний [33].

Обобщая все вышеизложенное, можно сказать, что в развитие атеросклероза и атеротромбоза, т.е. морфологических поражений, затрудняющих и перекрывающих кровоток в артериях жизненно важных органов, вовлечены многие ткани и системы организма человека: эндотелий, гладкомышечные клетки, макрофаги, превращающиеся в пенистые клетки, клетки крови, в первую очередь тромбоциты и моноциты, липопротеины плазмы крови, синтезирующиеся из липидных и белковых компонентов в печени и кишечнике. При развитии атеросклеротического повреждения артериальной стенки происходят каскады ферментативных реакций взаимопревращения веществ. А витамины и микроэлементы в большинстве своем являются кофакторами этих реакций, поэтому недостаток витаминов хоть и не является видимой причиной таких заболеваний, как атеросклероз, но вполне резонно предположить, что восполнение дефицита витаминов может и должно лежать в основе построения любой антиатеросклеротической терапии [35, 242].

Определенное место в профилактике и лечении гиперлипидемии, а соответственно и атеросклероза, занимают и такие виды терапии, как снижение избыточной массы тела при ожирении [66], соблюдение диеты с низким содержанием жиров и употребление продуктов с полиненасыщенными омега-3 жирными кислотами, обладающими антиатерогенными свойствами; санаторнокурортное лечение [5], а также применение растительных лечебнопрофилактических средств (полиспонин, трибуспонин и различные БАД) [24].

Несмотря на многообразие гиполипидемических средств, проблема поиска новых лекарственных препаратов указанного действия остается достаточно

24

актуальной, так как ни одно из имеющихся средств полностью не удовлетворяет

требованиям практической медицины.

1.3Поиск гиполипидемических препаратов растительного происхождения

Впоследние годы растет интерес к препаратам растительного происхождения во всем мире. Растительные объекты могут оказаться перспективными источником для получения гиполипидемических соединений или могут быть применены в качестве компонентов диетического рациона, способного уменьшать выраженность дислипидемии. Исследования показывают, что более 1000 растений, используемых в традиционной медицине по всему миру, могут влиять на липидный спектр крови. Обработка литературы, представленной в иностранных источниках, позволила получить информацию о недавних исследованиях, проводимых в этой области по оценке эффективности растительных объектов в условиях первичных и вторичных дислипидемий.

Учеными установлено, что серосодержащая аминокислота, выделенная из лука (Allium cepa Linn.) обладает антидиабетическими и гиполипидемическими эффектами. Ежедневное введение в дозе 200 мг/кг массы тела в течение 45 дней крысам с алоксановым диабетом позволило контролировать уровень глюкозы и липидов в крови и тканях, нормализовало в печени активность гексокиназы, глюкозо-6-фосфатазы и гидроксиметилглутарилредуктазы [200].

Ряд исследований, проводимых на животных, и регистрация ряда биохимических показателей после приема человеком в пищу чеснока (Allium sativum Linn.) показали, что он может снизить степень влияния множества факторов риска, которые играют решающую роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза, включая уменьшение содержания ОХС, ХСЛПНП, ТГ и концентрации фибриногена в сыворотке крови [110].

Водная вытяжка сельдерея пахучего (Apium graveolens Linn.) значительно снижает уровень ОХС и ХС-ЛПНП у крыс, находящихся на диете с высоким содержанием жиров в течение двух месяцев. Вытяжка проявляет гипотензивное действие [206].

25

Использование спаржи (Asparagus racemosus) в качестве кормовой добавки (5% от веса корма) для животных привело к снижению общих липидов (29%), ОХС (29%), ТГ (39%), ХС-ЛПНП (33%), ЛПОНП (39%), индекса атерогенности (37%) и повышению ХС-ЛПВП. Увеличение ее до 10% в рационе сопровождалось дальнейшим уменьшением концентрации в крови общих липидов (64%), ОХС (38%), ТГ (52%), ХС-ЛПНП (44%), ЛПОНП (52%) и индекса атерогенности (49%) [285].

Спиртовые и водные экстракты баухинии пестрой (Bauhinia variegata Linn) эффективно снижают уровень ХС в плазме, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП и повышают уровень ЛПВП плазмы у крыс с экспериментальной тритоновой дислипидемией [246].

Из ацетонового экстракта листьев акации желтой (Cassia glauca Lam.) хроматографически выделенное индивидуальное соединение с тривиальным названием Cg-1, которое эффективно нивелировало вторичную гиперхолестеринемию, сформировавшуюся на фоне модели стрептозоцинового сахарного диабета [219].

Водный экстракт эмбелии кислой (Embelia ribes Burm) при введении в дозах 100 мг/кг и 200 мг/кг в течение 30 дней устраняет последствия метиониновой интоксикации, снижая уровни гомоцистеина, лактатдегидрогеназы, ОХС, ТГ, ХСЛПНП и ХС-ЛПОНП и увеличивая ХС-ЛПВП в сыворотке крови [113].

Экстракт из листьев моринги масличной (Moringa oliefera Lam.) уменьшает уровень ХС в крови, печени и почках у крыс, находящихся на гиперхолестеринемической диете [159].

Гиполипидемическое действие филлантуса (Phyllanthus niruri L.) было изучено на тритониндуцированной и алиментарной холестериновой гиперлипидемии крыс. Липиды сыворотки крови были снижены после перорального введения экстракта (250 мг/кг) на тритоновой модели. Длительное введение экстракта (100 мг/кг) животным совместно с ежедневным скармливанием ХС (25 мг/кг) привело к снижению уровня общих липидов, ЛПОНП и ЛПНП у экспериментальных животных. Механизм действия данного

26

экстракта опосредуется через ингибирование печеночного биосинтеза ХС, увеличение фекальной экскреции желчных кислот и активности плазменной лецитинхолестеринацилтрансферазы [197].

Водный экстракт другого вида филлантуса (Phyllanthus reticulates Hook f non Linn.) (250 мг/кг и 500 мг/кг) существенно снижает уровень ТГ, ХС-ЛПОНП, ОХС, ХС-ЛПНП и окислительного стресса через 45 дней введения совместно с атерогенной диетой [217].

Спиртовый экстракт из надземной части одной из разновидностей сальвадоры (Salvadora oleoides Linn.) способствует существенному снижению в крови глюкозы, а также оказывает положительное влияние на липидный профиль при аллоксан-индуцированном сахарном диабете у крыс в конце периода лечения (21 день) [173].

Восьминедельное введение комплекса флавоноидов надземной части чабера садового (Satureja hortensis Linn) совместно с ХС кроликам значительно ослабляло подъем ХС в сыворотке крови, по сравнению с контрольной группой [185].

Возможный защитный эффект экстракта плодов паслена черного (Solanum nigrum Linn.) был исследован на модели этанол-индуцированной токсичности у крыс. Экспериментальные животные находились в состоянии алкогольного опьянения (7,9 г/кг/день) в течение 30 дней. Экстракт назначался в дозе 250 мг/кг массы тела параллельно с этанолом. Введение экстракта привело к улучшению антиоксидантного статуса и нормализации липидного профиля. Эти изменения были сопоставимы с эффектами препарата сравнения силимарина (25 мг/ кг массы тела) [105].

Спиртовое извлечение из коры терминалии (Terminalia arjuna Rob.) значительно повышает время лизиса эритроцитов, удлиняет протромбиновое время и снижает в сыворотке крови уровень ХС у пациентов с ИБС. Порошок коры понижает систолическое артериальное давление и индекс массы тела, снижает уровень циркулирующих катехоламинов и повышает концентрацию в крови ХС-ЛПВП. Таким образом защищает сосуды от катехоламиновой агрессии и препятствует их негативному влиянию на липидный обмен [142].

27

Был исследован этанольный экстракт из обезжиренных семян пажитника сенного (Trigonella foenum-graecum Linn.) Исследования in vitro показали, что этанольный экстракт обладал способностью ингибировать таурохолевую и дезоксихолевую кислоты, и эта способность была дозозависимой. В двух отдельных экспериментах введение экстракта крысам с экспериментальной гиперхолестеринемией по 30 мг/кг или 50 мг/кг в течение 4-недельного периода вызвало снижение уровня ХС в плазме крови (18%-26%) и тенденцию к снижению концентрации ХС в печени. Предположительно механизм действия экстракта аналогичен эффектам секвестрантов желчных кислот [264].

Установлено, что сок свежей травы мягкой пшеницы (Triticum aestivum Linn.) вызывает дозозависимое достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП в крови у здоровых животных по сравнению с контролем [144].

Исследована активность растения спермакоце (Spermacoce hispida) на модели тритоновой дислипидемии. Крысам с индуцированной гиперлипидемией вводили перорально этанольный экстракт в дозе 200 мг/кг массы. После приема экстракта спермакоце отмечено значительное снижение уровня ХС, ФЛ, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП и значительное повышение уровня ЛПВП в сыворотке крови, по сравнению с нелеченными животными [101].

Изучение гиполипидемической активности густого экстракта лука медвежьего на твиновой модели гиперлипидемии у крыс показало, что введение экстракта в дозе 200 мг/кг оказывает нормализующее влияние на состояние показателей липидного обмена в крови, проявляется отчетливый гипохолестеринемический эффект, сопоставимый с препаратом сравнения фенофибратом («Трайкор») [32].

Водный и этанольный экстракты индийской крапивы (Acalypha indica Linn.) улучшают липидный профиль сыворотки крови у крыс, находящихся на атерогенной диете, снижая ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и повышая ХС-ЛПВП, таким образом, улучшая значения индекса атерогенности [247].

Учеными были исследованы эфирные, хлороформные, этанольные и водные экстракты листьев понгамии перистой (Pongamia pinnata) на тритоновой

28

гиперлипидемии и при диетическом атерогенезе. Хлороформный экстракт показал наибольший эффект, значительно снижая уровень липидов в сыворотке крови: ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП и увеличение ЛПВП у крыс на обеих моделях [261].

Манго (Mangifera indica l.) традиционно используется как антидиабетическое, антиоксидантное, противовирусное, кардиотоническое, гипотензивное, противовоспалительное, антибактериальное, антигрибковое, глистогонное, антипаразитарное, противоопухолевое, спазмолитическое, жаропонижающее, антидиарейное, противоаллергическое, иммуномодулирующее, гиполипидемическое, гепатопротекторное, гастропротекторное средство в традиционной индийской медицине. Экспериментальное исследование показало, что введение водного экстракта листьев манго крысам на высокохолестериновой диете достоверно снизило содержание ОХС сыворотки, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП [99].

Четыре полисахаридных фракции (FMPS1, FMPS2, FMPS3 и FMPS4) фортунелы (Fortunella margarita (Lour.) Swingle), изолированные с помощью колоночной хроматографии, обладают гиполипидемической активностью, зависящей от состава моносахаридов, гликозидных связей, молекулярной массы и конформации цепи [79, 193].

Растение традиционной китайской медицины аралия (Aralia taibaiensis) давно используется народной медициной Китая для лечения травматических повреждений, ревматической артралгии, нефрита, отеков, гепатита и сахарного диабета. Выполнено исследование сахароснижающей, гиполипидемической и антиоксидантной деятельности сапонинов, на крысах с диабетом второго типа. По сравнению с диабетической контрольной группой, введение сапонинов в дозе 320 мг/кг сопровождалось значительным падением уровня глюкозы крови натощак, гликозилированного гемоглобина, креатинина, мочевины, аланинаминтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и МДА, достоверному повышению уровня инсулина в сыворотке крови, супероксиддисмутазы и восстановленного глутатиона. Введение сапонинов здоровым животным не вызывает данных изменений [97].

29

Водный экстракт зантоксилума (Zanthoxylum heitzii) (225 мг/кг, 300 мг/кг и 375 мг/кг), вводимый крысам, находящимся на гиперхолестеринемической диете, препятствует атеросклеротическому поражению аорты, увеличению ОХС и ТГ, ЛПНП и ЛПОНП [177].

Листья фикуса (Ficus glumosa) на севере Камеруна используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в качестве еды и в качестве стимулятора для производства молока у женщин и животных. Введение водного экстракта в течение 4 недель наряду с холестериновой диетой предотвратило значительное повышение ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП в крови, а в печени и аорте – ТГ и ОХС [175].

Метанольный экстракт листьев бетель (Piper betel) показал выраженную гиполипидемическую активность при пероральном введении белым беспородным крысам в дозе 250 мг/кг массы тела на фоне алиментарной нагрузки липидами [174].

Лотос орехоносный (Nelumbo nucifera Gaertn.) используется для лечения гиперлипидемии, гипергликемии и ожирения. Биохимические исследования in vitro показали, что флавоноиды лотоса ингибируют активность свиной панкреатической липазы, α-амилазы и α-глюкозидазы. Кроме того, флавоноиды после введения животным значительно снижали уровень липидных компонентов: ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП [186].

Гиполипидемический и антигиперлипидемический эффекты водного экстракта пахиптеры (Pachyptera hymenaea) были изучены после введения здоровым животным и животным с дието-индуцированной гиперлипидемией в течение 28 дней. Пероральный прием дозы в 200 мг/кг/день, выражался значительным снижением у здоровых животных в плазме ХС-ЛПНП, ТГ и ОХС на 44,0%, 27,9% и 28,1% соответственно, по сравнению с крысами интактной группы. Введение 400 мг/кг/день крысам с воспроизведенной гиперлипидемией, привело к снижению в плазме крови ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ, на 66,1%, 60,0% и 57,6% соответственно. Эти эффекты были соизмеримы с эффектом аторвастатина [176].

30