3 курс / Фармакология / Лекции по общей фармакологии

Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций, когда IgE — антитела образуют комплексы с антигеном и комплементом, которые взаимодействуют с эндотелием (повреждая его). При этом развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся лихорадкой, крапивницей, зудом и др. (вызывают сульфаниламиды).

Тип 4. Замедленный тип аллергических реакций, в которые вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Проявляется в виде контактного дерматита, например при нанесении на кожу раздражающих лекарственных средств.

Аллергические реакции на лекарственные средства (лекарственная аллергия)

В патогенезе медикаментозных осложнений важную роль играет лекарственная аллергия. Аллергические болезни – во многом удел цивилизации. Уровень распространения аллергозов растет пропорционально экономическому развитию страны, так как с научно-техническим прогрессом растет количество аллергенов.

Аллергияповышенная или извращенная реакция организма на повторный прием лекарственного средства или его компонентов. В отличие от идиосинкразии, аллергия, как правило, носит приобретенный, а не врожденный характер. Необходимо также отметить, что ал­лергическая реакция организма на лекарственное вещество может проявляться через достаточно длительное время. В литературе описан случай развития тяжелой аллергической реакции на пенициллин через 10-15 лет после его предыдущего приема [Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000].

Формированию аллергии способствуют: химизация быта, промышленности, сельского хозяйства; лекарственные средства; большие масштабы иммунопрофилактики; повышение потребления животного белка.

Аллергенами могут выступить химические вещества любой природы, которые при попадании в организм вызывают сенсибилизацию к ним. Их подразделяют на экзоаллергены и эндоаллергены. В свою очередь экзоаллергены делятся в зависимости от механизма проникновения в организм на контактные (через кожу), ингаляторные (через дыхательный тракт), алиментарные (через желудочно-кишечный тракт), парентеральные (через кровь). По происхождению экзоаллергены подразделяют на бытовые (пыль, особенно хлопковая), эпидермальные (эпителий, пух, шерсть, перхоть), пыльцевые (пыльца), химические вещества (их более 100 000, такие как лаки, краски, дубильные вещества, растворители, косметика), лекарственные аллергены (антибиотики, сульфаниламидные препараты, вакцины, анальгетики и другие), пищевые (яичный белок, рыба, лактоглобулин, ягоды и фрукты с оранжевым пигментом), бактериальные аллергены, которыми являются микроорганизмы и их части.

Эндоаллергены возникают в организме под действием повреждающих факторов (например, образование комплекса из клеток собственной ткани с чужеродным веществом не антигенной природы).

Иммунный ответ на аллерген – аллергическая реакция, имеет фазовое течение. Первая стадия – сенсибилизация, т.е. переход от нормальной реактивности к повышенной

к какому-либо веществу. Она длится от момента первичного попадания аллергена в организм до формирования иммунной реакции на этот аллерген. Формируется сенсибилизация около 2-х недель, но, сформировавшись может сохраняться месяцы, годы и даже всю жизнь. Сенсибилизация бывает активной, когда сам организм вырабатывает механизмы аллергии и пассивной, формирующейся при переливании крови от сенсибилизированных лиц к несенсибилизированным.

Формирование, длительность сохранения сенсибилизации зависят от пути проникновения аллергена (чаще парентерально или ингаляторно), дозы (чаще на небольшие или сверхбольшие количества - сенсибилизирующая доза), природы аллергена (к некоторым аллергенам абсолютная чувствительность), длительности воздействия, от состояния иммунологической реактивности.

Следующая стадия аллергической реакции – разрешения. Она возникает в основном на повторное попадание аллергена или иногда на тот аллерген, который сохраняется в организме более 2-х недель. Это стадия клинических проявлений в одних случаях развивается быстро, от нескольких секунд до 6-и часов (гиперчувствительность немедленного типа – ГНТ), или медленно, в течение 24-48 часов (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ).

Заключительная стадия — десенсибилизации, характеризует возврат к нормальной реактивности. Она может происходить спонтанно и наступает сама по себе после устранения действия аллергена или искусственно, после курса введения аллергена в микродозах.

Условием развития лекарственной аллергии являются контакт с лекарственными средствами (сенсибилизация к лекарственным препаратам часто встречается у медицинских ра­ботников и работников аптек), а также длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опа­сен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Частоту лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические за­болевания, в частности, поллиноз, бронхиальная астма, наличие пищевой аллергии.

Такие препараты, как вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, т.е. вещества белковой природы, являются полноценными антигенами и вызывают в организме образование антител, а затем вступают с ними в реакцию. Но большая часть лекарственных препаратов являются гаптенами - веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с белками сыворотки крови или тканей, в результате чего появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии и при повторном поступлении антигена, образуется комплексы антиген-антитело, запускающий каскад реакций.

Аллергическую реакцию могут вызвать любые препараты, в том числе антиаллергические средства и глюкокортикоиды [Белозеров Е.С., 1989]. Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата. Вероятность развития аллергических реакций при приеме внутрь лекарственных веществ ниже, риск повышается при внутримышечном введении и является максимальным при внутривенном введе­нии

В результате воздействия полных антигенов с компонентами иммунной системы формируется иммунный ответ с образованием или антител (гуморальный ответ, ГНТ), или лимфоцитов-эффекторов (клеточный ответ, Г3Т).

Степень аллергенности лекарственного препарата оценивают так называемым индексом сенсибилизации, представляющим собой частоту аллергических реакций в процентах. Колеблется индекс сенсибилизации в пределах от 1 до 100 %. Например, для пенициллина он составляет 1-3 %, для антипирина – 8-10%, для стрептомицина – 4-9 %. Фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации 80-90%) развитие сенсибилизации.

Формируется сенсибилизация чаще при использовании больших доз препарата, она выше, если препарат наносится на инфицированную кожу. Частота формирования сенсибилизации зависит и от способа введения лекарственного вещества. К примеру, при внутримышечном введении пенициллина частота аллергических реакций составляет 1–2 %, при аппликации – 5–12 %, при ингаляциях – 15 %. Наименее опасно введение препарата через рот. Сравнительно чаще аллергизация организма происходит при лечении с интервалами, а также при использовании препаратов пролонгированного действия. Увеличивают степень сенсибилизации лекарства различного рода добавки к препаратам, например, эмульгаторы, растворители.

В некоторых случаях не сам лекарственный препарат, а его метаболиты (например, бензилпенициллоил) отличаются повышенной иммуногенностью, вызывая сенсибилизацию организма, образование антител. Эти антитела образуют иммунный комп­лекс антиген — антитело. Экспериментальные исследования в большинстве своем свидетельствуют о том, что в плазме крови происходит реакция антител со свободными медикаментами. Образовавшийся иммунный комплекс оседает на поверхности клетки, а присоединение комплемента приводит к ее лизису.

Хотя локализация проявлений аллергической реакции может быть различной, все же чаще она возникает на территории, через которую вводится аллерген в тех органах и тканях, чьи клетки имеют биохимическое сродство к аллергену, и на территориях, где происходит накопление аллергена. Нередко она развивается поочередно на разных органных территориях, поражаются органы, наиболее уязвимые у данного больного.

Сформировавшаяся сенсибилизация к определенному лекарственному препарату не относится к явлениям стабильным и пожизненным. Со временем она может исчезнуть. Например, через 2-3 месяца после аллергической реакции на пенициллин, кожный тест был положителен в 90 % случаев, а через 5 лет – только в 11 %. В то же время возможно пожизненное сохранение сенсибилизации, что диктует в каждом конкретном случае принимать все необходимые меры предосторожности.

Иммунологическое реагирование организма не всегда совпадает с клиническим проявлением аллергии. Сенсибилизация может не проявляться клинически всю жизнь, если не произойдет повторного контакта с антигеном. В настоящее время невозможно полностью охарактеризовать состояние и степень сенсибилизации организма. Чаще о последней судят по наличию свободно циркулирующих в сыворотке крови или фиксированных в клетках антител.

Аллергические реакции на лекарственные средства клинически проявляются в зависимости от механизма развития( четырет типа).

Среди выделяемых типов аллергических реакций в силу быстротечности особо опасны анафилактические, клиническими эквивалентами которых являются анафилактический шок, аллергический ринит, крапивница, аллергическая бронхиальная астма.

У госпитализированных больных по данным статистики в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства [Wahn U. et al., 1997; Lazarou J. et al., 1998].

По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ 70% всех по­бочных реакций на медикаменты являются аллергическими, и смертность от них достигает 0,005 %. У детей треть (34,1 %) аллергозов составляет лекарственная аллергия. До половины случаев развития крапивницы и отека Квинке связаны с лекарственной аллергией [Paravina M. et al. 1987]. Особенно подвержены лекарственной аллергии медицинские работники, среди которых С. В. Федорович, В. М. Бобер (1990) ее выявили в

59,3 % .

Риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3 % [De Swarte R.D., 1993; Cohen J.S., 1999]. Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10 %. Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций. Лекарства служат причиной смерти у 0,01 % хирургических и у 0,1 % терапевтических стационарных больных [Bush W.H. et al., 1995].

Анафилактическая и анафилактоидная реакции чаще развиваются при назначении антибиотиков, местных анестетиков, рентгенконтрастных веществ [ Leape L.L. et al., 1999]. Анафилаксия при использовании антибиотиков опосредуется IgE. Среди антибиотиков по частоте развития аллергии занимает пенициллин. Антитела к пенициллину при контакте с ним формируются у каждого человека. Причем она выявляется не только у тех, кто применял антибиотик, сенсибилизация может развиться при употреблении молока от коров с маститом, для лечения которого применялся антибиотик; при контакте с фрагментами пенициллина, содержащимися в воздухе стационара [Limauro D.L., 1996; . Bottiger L.E., Westerholm B. , 1997]. Частота регистрации аллергии к пенициллину колеблется от 0,7 до 10 %, но, анафилактический шок при использовании препарата встречается редко – в 0,002% случаев [Gait J.E. , 1990; . Garcia

Rodrigues L.A.,1996].

Тяжелые аллергические реакции развиваются на большинство b-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины), при этом возможно формирование перекрестной гиперчувствительности [Pleasants R.A. et al., 1994]. Так, у 2–8% больных с аллергией на пенициллин может наблюдаться перекрестная гиперчувствительность к цефалоспоринам [White T.J. ,1999]. А.В. Мурзич и соавт. (1998) приводят сводную таблицу лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков, дающих перекрестные аллергические реакции (табл.)

На рентгенконтрастных веществ реакция формируется не IgЕ-опосредованными механизмами, она связана, во-первых, с непосредственной активацией комплемента

альтернативным механизмом; во-вторых, с гистаминолибераторным эффектом препаратов.

Местные анестетики по химической структуре представлены эфирами и амидами. Эфирные производные (новокаин, дикаин) в основном и дают аллергические реакции, в то время как амидные производные (лидокаин тримекаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин) – редко [Limauro D.L. et al., 1997]. Способность эфирных производных к аллергии связывают с обладающей выраженными аллергизирующими свойствами парааминобензойной кислотой, производными которой они являются. Внутрикожное введение эфирных производных сопровождается положительными кожными реакциями в 30 %. В клинической практике частота развития аллергических реакций при использовании местных анастетиков составляет всего 1 % и менее от суммарной частоты возникновения побочных реакций на них, а 99 % приходится на токсические реакции, развивающиеся в результате быстрой абсорбции из места введения и повышением их концентрации в крови до токсической.

Таким образом, иммунные реакции, сопровождающиеся повреждением собственных тканей организма, называют аллергическими. Среди аллергенов не последнее место занимают лекарственные средства – лекарственная аллергия, или, как классифицируют некоторые клиницисты – лекарственная болезнь. Практически любое лекарство может вызвать один из 4-х типов реакций или комбинацию их.

Выделены факторы риска развития лекарственной аллергии. Больные атопическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой, более склонны к лекарственной аллергии, чем здоровые люди. У детей лекарственная аллергия встречается реже, чем у взрослых. Аллергические поражения кожи на 35 % чаще бывают у женщин, чем у мужчин. У женщин риск развития анафилактоидных реакций на рентгеноконтрастные средства почти в 20 раз больше, чем у мужчин. Прослеживается четкая зависимость развития аллергии как таковой от аллергоанамнеза родителей (табл.31). Половина детей, чьи родители имели аллергию, также страдают аллергическими заболеваниями против 19 % болеющих детей, родившихся от здоровых родителей. У детей с лекарственной аллергией наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями встречается в 60-66 %. Поэтому у детей, чьи родители имеют в анамнезе аллергические реакции на антибиотики, в 15 раз чаще развивается аллергия на антибиотики, чем у детей без такой хронологии [Wahn U. et al., 1997; Chandra R.K., 1997].

Предрасполагающими факторами к лекарственной аллергии, являются также переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, а также различного рода эмоциональные стрессы.

В развитии и течении медикаментозных осложнений, связанных с аллергическими реакциями, играют роль много других факторов. Наибольшее значение в патогенезе медикаментозных осложнений придается из­мененным формам иммунного ответа организма на воз­действие самого лекарства или на возникающие под его влиянием аутоантигены тканей. Многие лекарственные средства способны вызывать иммунодепрессивное состояние. Так, длительное применение кортикостероидных гормонов ве­дет к лимфопении и угнетению клеточного иммунитета, а

иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид и др.) угнетают как антителообразование, так и клеточ­ный иммунитет.

Некоторые иммунодепрессанты (6-меркаптопурин) приводят к развитию специфической иммунологической ареактивности. Другие же препараты (циклофосфамид), напротив, могут обусловить срыв естественной толерантности.

Исходы лекарственной аллергии. В большинстве случаев (80 %) исходом лекарственной аллергии является выздоровление, т.е. полное исчезновение признаков непереносимости лекарственных препаратов, но в 12-13 % наблюдается переход в хроническое течение, наиболее часто в виде лекарственной бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, хронического лекарственного гепатита, хронического интерстециального нефрита. После перенесенной лекарственной аллергии остаточными явлениями могут быть миокардитический кардиосклероз, пневмосклероз, остеосклероз и др. Примерно в 6 % при развитии лекарственной аллергии больного спасти не удается, чаще всего непосредственной причиной смерти являются анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты.

Необычные реакции на лекарственные средства

Этот тип побочных эффектов лекарственной терапии в отличие от фармакологических, обусловлен энзимопатиями и псевдоаллергиями. Механизм необычных реакций на лекарственные вещества связан с непосредственным прямым действием лекарственных средств на тучные клетки и высвобождением гистамина и других медиаторов. Эффект лекарственных препаратов дозозависимый. К лекарствам, способствующим выделению гистамина не иммунным путем, относятся: - йод содержащие рентгеноконтрастные вещества (возможны реакции через активацию комплемента) - деффаксамин (десферал), тубокурарин, полимиксин В, триметафан и др.

При введении больших доз этих препаратов, особенно внутривенно, появляются крапивница, зуд кожи, гиперемия, головная боль, снижается артериальное давление. Больные, страдающие бронхиальной астмой или аллергическим ринитом, могут отметить обострение ринита, возникновение приступа удушья. Если препарат вводится местно, то на месте инъекции может образоваться отек и гиперемия, сопровождающиеся зудом.

Без участия аллергических механизмов могут развиться отек и гиперемия слизистой носа на прием гипотензивных средств - препаратов раувольфии, допегита, апрессина, фентоламина, пирроксана. Очевидно, эти препараты оказывают неблагоприятное действие через холинэргические эффекты.

Приступ удушья у больных бронхиальной астмой без участия аллергических механизмов вызывают холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), бета-адреномиметики (анаприлин, тразикор и др.). У больных с астматической триадой бронхоспастический эффект аспирина, пиразолонов, бруфена, ортофена и др. нестероидных препаратов связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.

Фармакологический эффект вследствие применения лекарственного вещества, как ожидаемый терапевтический, так и побочный, во многом зависит не только от препарата, метода его введения, но и генетически обусловленных особенностей индивидуума. Различные наследственные энзимопатии существенно влияют на фармакодинамику лекарственных средств, в одних случаях повышая активность и токсичность лекарственного пре­парата, в других — извращая фармакологический эффект.

Так, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах сопровождается сокращением периода полураспада фермента с 62 дней в норме до 13 дней. В результате подобной генетической аномалии зрелые эритроциты человека теряют устойчивость ко многим лекарственным препаратам (сульфаниламиды, фуразолндон, левомицетин и др.), при введении которых разви­вается гемолиз. Недостаточность холинэстеразы сыворот­ки крови, встречающаяся у 0,05% населения, определяет необычный терапевтический эффект мышечного релаксанта дитилина. Если в норме дитилин через 5 минут инактивируется холннэстеразой, то у больных с врожденной энзимопатией инактивация осуществляется медленно, остановка дыхания наступает на

2—3 ч.

К категории необычных реакций на лекарство относится изменение чувствительности рецепторов. Терапевтический эффект некоторых лекарственных средств обусловлен не непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на те же медиаторы. Например, при сочетанном введении резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются моноаминооксидазой. Это приводит к истощению запасов медиаторов. Ингибиторы моноаминооксидазы, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.

Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Широко используется в анестезиологии антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. Так, введение прозерина, галантамина и других препаратов из этой группы повышает концентрацию ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.

К повышенным реакциям относится идиосинкразия (греч. idios — своеобразный; synkrasis — слияние, смешивание), т. е. повышенная генетически обусловленная реакция

организма при введении медикаментов в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов. Так, с наследственной недостаточностью холинэстеразы сыворотки крови связано удлинение действия дитилина до 2—3 ч. Следует подчеркнуть, что достаточно часто идиосинкразия носит врожденный характер. Исходя из этого, в случае проявления идиосинкразии у одного из членов семьи можно рекомендовать родственникам обратиться в генетическую консультацию с целью выявления у прямых потомков наличия идиосинкразии;

Токсические проявления лекарств

. Токсические проявления лекарственных средств могут быть обусловлены передозировкой препарата, что довольно часто встречается в терапевтической практике. Как правило, дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека (60 кг) и не учитываются индивидуальные колебания (от 40 до 120 кг), а схемы предполагают 3-4-х кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

Нередко передозировка обусловлена осознанным назначением больших доз, например антибиотиков.

В фармакологии в целях оценки токсичности лекарственных средств определяют терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные препараты, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах и наоборот.

Так, среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин, в связи с чем при лечении ими очень трудно избежать токсических реакций.

Токсические эффекты от терапевтических доз могут быть связанны с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств.

Нередко токсические реакции лекарственных средств обусловлены функциональной недостаточностью печени и почек, что ведет при заболеваниях печени к изменению метаболизма лекарственных препаратов с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. При болезнях почек нарушается выведение лекарственного препарата из организма, длительное пребывание его или продуктов его метаболизма в организме с развитием токсических эффектов.

Токсические реакции могут быть обусловлены взаимодействием лекарственных средств, связаны с полипрагмазией без учета возможного взаимовлияния.

Лекарственный онкогенез

Вопрос о канцерогенном действии лекарственных ве­ществ пока находится в фазе накопления отдельных раз­розненных фактов. Обусловлено это сравнительно широ­ким распространением опухолей среди населения, не под­дающимся учету применением

лекарственных препаратов в течение жизни каждым человеком, длительным перио­дом от момента приема предполагаемого канцерогенного медикамента и до развития опухоли.

Тем не менее определенные сведения о способности медикаментов вызвать опухолевый процесс имеются.

По данным F. Fraumeni и R. Millor (1972), для лекарственных веществ характерна определенная законо­мерность вызываемой ими патологии. Так, выявлена взаимосвязь между развитием опухолей влагалища у де­вушек и молодых женщин и применением их матерями в период беременности диэтилстильбестрола.

В американской литературе в последние годы участи­лись сообщения о связи между развитием рака эндомет­рия и длительным приемом женщинами эстрогенов в пе­риод менопаузы. Риск возникновения рака у них возрас­тает в 4-8 раз.

5.6. Влияние связи ЛС с белками плазмы крови на развитие фармакологического эффекта. Виды взаимодействия ЛС при их совместном применении.

Комбинированное применение ЛС

Лекарственное вещество, попадая в кровеносное русло или лимфатические протоки, как и большинство ксенобиотиков, в той или иной степени связывается с белками крови, что оказывает существенное влияние на фармакокинетику и фармакологический эффект ЛП, т.к. связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами и теряет способность проникать через мембраны.

Белки плазмы имеют специфическую структуру и могут связывать различные вещества за счет своих активных центров. Скорость и прочность связывания зависит от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить: ковалентная, ионная. Водородная, Ван-дер- Ваальсова.

Связывание ЛС с белком осуществляется, как правило, в результате одновременной реализации нескольких механизмов. Так, Ван-дер-Ваальсова связь стабилизирует водородную и делает ее более прочной.

Прочность комплекса, образованного взаимодействием нескольких комплементарно расположенных центров белка, по-видимому, выше суммы участвующих в комплексообразовании отдельных связей, что обусловлено их взаимодействием.

Связь ЛС с белком обратима и подчиняется закону действия масс. Эта реакция протекает очень быстро (T1/=20мсек) и не лимитирует удаление вещества из организма. Это своеобразный подвижный резерв препарата в организме. ЛП постепенно отщепляется и вступает в фармакологическую реакцию.

Существует динамическое равновесие между тремя фракциями препарата: 1) свободная в крови, 2) связанная с белками, 3) связанная с тканями. Равновесие между фракциями ЛС наступает при его распределении тогда, когда вводимое кол-во ЛП эквивалентно его выведению. Проходя через печень, легкие, почки, мозг ЛС может