6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

чутко реагирует на изменение уровня сахара в крови, тяжелая гипогликемия все же приводит к резкому увеличению секреции этих стероидов, а у других животных (лосось) глюкокортикоиды играют более важную роль в регуляции уровня сахара в крови

[2, 3].

Рис. 2—1. Метаболические взаимосвязи между глюкозой, ацетил-СоА и стероидными гормонами. Цифрами обозначены три главные пути превращения ацетил-СоА. Жирные и пунктирные стрелки указывают соответственно на преимущественные и минорные метаболические превращения в условиях дефицита глюкозы.

ОМГ-СоА — оксиметилглютарил-СоА (Baxter, Rousseau [2]).

Конечно, не все символы, контролирующие метаболизм, регулируются простым увеличением их синтеза. В регуляции гомеостаза большое участие принимают и ионы, такие, как Са24 , Mg2+, К+ и Сl– (см. главу 4). В этих случаях изменения метаболизма приводят не к образованию ионов, а к изменению их концентрации в некоторых клеточных пространствах (цитозоле, митохондриях, саркоплазматическом ретикулуме и др.). Например, дефицит глюкозы или других субстратов мог бы обусловливать нехватку АТФ или изменение соотношения АТФ/АДФ, что в свою очередь должно было бы влиять на активность транспортных систем, участвующих в поддержании ионных концентрационных градиентов по обе стороны мембраны. Взаимодействуя с определенными белками, как было описано, ионы затем могли бы приобрести регуляторную роль.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ

Белки, принимающие участие в регуляции метаболизма, сами могут служить лигандами (например, пептидные гормоны), т. е. взаимодействовать с другими белками, такими, как гормональные рецепторы, оказывая регуляторное действие. Другие регуляторные белки такие, как рецепторы гормонов или регуляторная субъединица протеинкиназы (фермент, активируемый цАМФ), обладают активностями, контролируемыми связыванием регуляторных лигандов (т. е. гормонов и цАМФ соответственно) (см. главу 4). Для того чтобы активности белков этого класса могли специфически регулироваться лигандами, такие молекулы прежде всего должны обладать участками, специфически (и, как правило, с высоким сродством) связывающими лиганд, что придает молекулам способность отличать лиганд от других химических соединений. Кроме того, белок должен обладать такой структурой, чтобы в результате связывания лиганда его конформация могла меняться, т. е. обеспечивать возможность оказания регуляторного действия. Например, у млекопитающих специфическое связывание цАМФ с регуляторной субъединицей отдельных протеинкиназ приводит к уменьшению сродства связи этой субъединицы с каталитической субъединицей фермента (см. главу 4). Это обусловливает диссоциацию обеих белковых субъединиц фермента. Каталитическая

Хотя многие детали в картине эволюции белков отсутствуют, имеющиеся в настоящее время сведения о структуре белков и генов дают некоторые основания для анализа вопроса о том, произошли ли гены некоторых полипептидных гормонов из общего гена-предшественника [5]. Отдельные полипептидные гормоны можно сгруппировать по структурному сходству. Нет ничего удивительного в том, что гормоны, относящиеся к одной группе, могут обладать и сходством вызываемых ими физиологических эффектов, а также сходным механизмом действия. Так, гормон роста (СТГ), пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) характеризуются высокой степенью гомологии аминокислотной последовательности. Гликопротеидные гормоны — тиротропный гормон (ТТГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны — состоят из

В в различных гормонах, хотя и не идентична, но имеет структурную гомологию. Вероятно, именно эти различия В-цепей имеют решающее значение для придания специфичности взаимодействию каждого гормона с его тканью-мишенью. Инсулин обнаруживает некоторые структурные аналоги и обладает общей биологической активностью с другими факторами роста, такими, как соматомедин и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА) [6].

Что касается группы гормонов, к которой принадлежит гормон роста, то нуклеотидная последовательность мРНК, кодирующих их синтез, частично выяснена [5]. Для каждой аминокислоты необходимы три нуклеотида в ДНК (и, следовательно, в транскрибируемой с нее мРНК). Хотя данному триплету нуклеотидов; (кодон) соответствует именно данная аминокислота, для одной и той же аминокислоты могут существовать несколько кодонов. Такая «вырожденность» генетического кода обусловливает возможность большей или меньшей гомологии нуклеотидных последовательностей двух данных генов, определяющих структуру двух гормонов, чем имеется в белках. Так, если два белка обладают случайной гомологией аминокислотной последовательности, то последовательности нуклеиновых кислот могли бы обнаруживать большие различия. Однако в отношении генов, кодирующих синтез гормонов группы соматотропина, это не так; гомология последовательности нуклеиновых кислот выше, чем гомология аминокислотной последовательности [5]. Гормон роста человека и хорионический соматомаммотропин, которые имеют 87% гомологию аминокислотных последовательностей, в своих мРНК имеют 93% гомологию последовательностей нуклеиновых кислот. Гормоны роста человека и крысы обладают 70% гомологией аминокислотных последовательностей, а их мРНК обнаруживают 75% гомологию последовательности нуклеиновых кислот. В некоторых участках мРНК гормона роста крысы и хорионического соматомаммотропина человека (мРНК двух разных гормонов у двух биологических видов) гомология составляет 85% (рис. 2—3). Таким образом, лишь минимальные изменения оснований в ДНК обусловливают различия гормонов. Следовательно, эти данные подтверждают заключение о том, что гены таких гормонов образовались в ходе эволюции из общего предшественника. С позиций изложенных представлений о символах и вызываемых ими реакциях существенно, что каждый из трех гормонов данной группы обладает влиянием на рост (см. далее). Гормон роста представляет собой фактор, определяющий линейный рост. Пролактин играет важную роль в процессах лактации и тем самым обеспечивает рост новорожденного. Хорионический соматомаммотропин, хотя его физиологическое значение точно не установлено, может оказывать существенное влияние на внутриутробный рост, направляя поступающие в организм матери пищевые вещества на рост плода [7].

Рис. 2—3. Гомология аминокислотных (АК) последовательностей в гормоне роста крысы (ГРК) и хорионическом соматомаммотропине человека (плацентарный лактоген человека, ПЛЧ) и последовательностей нуклеиновых кислот в матричных РНК, кодирующих синтез этих двух гормонов. Названия аминокислот даны в сокращении, равно как и названия нуклеиновых кислот. Показана область, соответствующая аминокислотной последовательности 134—149. Негомологичные нуклеиновые и аминокислоты подчеркнуты (Baxter и сотр. [5]). У

— уридин, Ц — цитозин, А — аденозин, Г — гуанозин.

РАСПОЗНАВАНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ КЛЕТКАМИ-МИШЕНЯМИ

Дифференцировка различных органов и систем придает им «узнавательную» (рецепторную) функцию по отношению к каждому классу влияющих на них гормонов и способность специфически реагировать после того, как рецептор связал соответствующий гормон. Рецепторы, отличающие отдельные гормоны от других химических соединений, во всех известных случаях являются белками, хотя могут содержать и другие химические вещества (например, углеводы) (см. главу 4). Эти рецепторы предположительно эволюционировали тем же путем, что и другие регуляторные белки. Рецепторы связывают активные гормоны определенного класса (обычно такая связь характеризуется высоким сродством). Некоторые гормоны связываются рецепторами, присутствующими лишь в весьма ограниченном числе тканей; рецепторы к другим гормонам представлены очень широко [4] (см. главу 4). Например, рецепторы адренокортикотропина (АКТГ) содержатся в ткани надпочечников, а в клетках других типов их крайне мало. В то же время рецепторы инсулина и глюкокортикоидов представлены в клетках большинства типов. Таким образом, рецепторы представляют собой лишь одну из детерминант реакции ткани на гормон. Должны существовать и пострецепторные механизмы; Связывание гормона с рецептором побуждает клетки, располагающие такими пострецепторными элементами, реагировать конкретным образом. Типы клеток столь дифференцировались, что реакция одной ткани (или одного типа клеток этой ткани) на данный гормон может отличаться от реакции других клеток или тканей. Такая дифференцировка предполагает, очевидно, различие клеточных факторов, локализующихся дистальнее рецепторов, которые в различных тканях-мишенях для гормонов данного класса, по-видимому, одинаковы.

ЭВОЛЮЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Смомента появления многоклеточных организмов клетки начали выделять белки

идругие лиганды, которые могли бы влиять на другие клетки. Во многих обстоятельствах оказывается достаточной связь между близко расположенными клетками. Однако с появлением более сложных форм жизни возникла необходимость в большем разнообразии видов связи, которая осуществляется теперь специализированными клетками нервной и эндокринной систем; эти клетки посылают регуляторные сигналы, достигающие более отдаленных участков тела.

Центральная нервная система (ЦНС) появилась в ходе эволюции как средоточие механизмов регуляции и координации функций организма. По мере еѐ развития многие процессы попали под регуляцию, осуществляемую непосредственным контактом нерва с клеткой. На более ранних этапах эволюции (у беспозвоночных) существует прямая связь ЦНС со всеми периферическими клетками, и нейромедиаторы или посредники мо-

гут выделяться в ближайшее окружение клетки-мишени [8]. Этот механизм сохранился и у более высоко организованных организмов как автономная нервная система, но по мере усложнения и развития видов он оказался уже недостаточным для обеспечения возможности выживания.

По мере того как способ непосредственного контакта нерва с клеткой становился все более непрактичным, возникла очевидная необходимость в следующем этапе усложнения: секреции регуляторных молекул, предназначенных действовать в более отдаленных местах. Первым процессом такого рода явилась прямая нейросекреция гормонов из ЦНС или из специализированных эффекторов, развившихся в виде выростов нервных окончаний. Первый из этих механизмов представлен непосредственным высвобождением нейросекреторных гранул из нервных клеток у беспозвоночных (см. Schaarer [8]), а последний — клетками задней доли гипофиза, из которой выделяется вазопрессин, и клетками мозгового слоя надпочечников, секретирующими адреналин. Одновременно клетки, происходящие из нервного гребешка и обладающие нейросекреторными элементами, мигрировали в другие области организма, как правило, к передней и средней кишке и их выпячиваниям, превращаясь в ЦНС-подобные клетки, секретирующие те же самые нейромедиаторы или пептиды [9, 10]. Это объясняет присутствие соматостатина, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), нейротензина, субстанции Р и др. в кишечнике и поджелудочной железе, присутствие содержащих нейросекреторные гранулы клеток Кульчицкого в бронхах, а также параэндокринную локализацию клеток, способных поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (APUD-система) [9] (см. главу 6). Это может лежать и в основе возникновения гормонально-активных опухолей легких, кишечника и поджелудочной железы.

Вероятная необходимость в создании более высоких концентраций многих гормонов в определенных местах [например, кортизола для регуляции активности фени- лэтиламин-М-метилтрансферазы (ФЭМТ) в мозговом слое надпочечника, тестостерона для регуляции сперматогенеза в яичках и эстрогенов для образования желтого тела, инсулина и глюкагона для регуляции печеночной продукции глюкозы] могла обусловить локализацию секретирующих их желез в областях, отдаленных от ЦНС. Развились дополнительные средства регуляции уже самих этих желез, включающие образование органов, продуцирующих промежуточные гормоны, которые могли бы локализоваться вблизи ЦНС и более легко контролироваться ею. Так, передняя доля гипофиза развилась в непосредственной близости к ЦНС, что позволяет ее гормональной секреции находиться под контролем рилизинг-гормонов, синтезируемых мозгом (см. главу 6).

Поскольку ЦНС развивалась как гормонопродуцирующая система, тот факт, что в ней сохраняется эксперссия генов некоторых гормонов, наблюдаемая преимущественно в эндокринных железах, локализованных вне ЦНС (например, генов, кодирующих

синтез общего предшественника АКТГ и -эндорфина, СТГ и ренина), может и не вызывать удивления (см. главы 6 и 7). Кроме того, сохранение вне мишеней эффектов гипофизарных гормонов (например, острого инсулинотропного и липолитического эффектов АКТГ) (см. главу 7), которые у человека, по-видимому, не имеют физиологического значения, может отражать роль этих гормонов на более ранней стадии филогенеза, в период их вероятной секреции непосредственно ЦНС.

В процессе эволюции происходили и два других процесса, способствующих интеграции эндокринной системы. Во-первых, появились воротные венозные системы (печеночная и гипофизарная), что позволило локализовать действие гормонов в соответствии с концентрацией и специфичностью тканевых рецепторов. Во-вторых, была обеспечена различная степень восприимчивости гормонов к разрушению в плазме, что играет важную роль в ограничении продолжительности их действия. Гормоны, секретируемые в воротные системы, обычно имеют короткий период полужизни в плазме; это создает возможность быстрой и эффективной элиминации гормона в условиях избыточного поступления в системную циркуляцию неиспользованных в органах-мишенях их количеств.

Хотя существуют и расхождения, но процесс онтогенетического развития в некоторых чертах повторяет филогенез в плане миграции ткани нервного гребешка в другие области организма а динамики роли ЦНС и эндокринных желез в интеграции реакций на изменения окружающей среды (например, реакция ТТГ на снижение окружающей температуры, что происходит, в частности, при родах, исчезает после первого года жизни) (см. главу 7). Основные различия между двумя процессами обусловлены, вероятно, практическим отсутствием изменений окружающей среды в период онтогенеза.

БИОСИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ГОРМОНОВ

В процессе эволюции для интеграции метаболизма появились различные химические типы гормонов. Стероиды (в том числе витамин D) и простагландины имеют липидную природу. Гормоны щитовидной железы и катехоламины представляют собой аминокислоты или их аналоги. Полипептидные гормоны, естественно, являются белками. В каждую из этих крупных химических групп входят гормоны, отличающиеся друг от друга своей структурой.

Первичная структура полипептидных гормонов определяется последовательностью нуклеиновых кислот в генах, которая направляет их экспрессию. Как уже отмечалось, в некоторых случаях эти гормоны удается объединить в подгруппы по гомологии аминокислотной последовательности и сходству физиологического действия. Для образования гормонов важное значение имеет и посттрансляционная модификация первичного продукта трансляции мРНК, которая может включать протеолиз и гликозилирование (см. главу 3). Обычно N-концевая часть молекулы синтезированного белка существенна для его проникновения в эндоплазматический ретикулум, откуда он секретируется. Эта область («сигнальный пептид» или «пре»-участок) секретируемых белков имеет гидрофобные свойства, и как правило, отщепляется в процессе или вскоре после трансляции. Это происходит, например, при превращении прегормона роста в СТГ или препроинсулина в проинсулин. Может встречаться и протеолиз другого типа. Например, АКТГ (39 аминокислотных остатков) образуется из молекулы предшественника, состоящей примерно из 285 аминокислотных остатков (см. главы 6

и 7). В процессе протеолиза этого предшественника могут образовываться также -

липотропин, -эндорфин, -меланоцитстимулирующий гормон (бета-МСГ), -МСГ, метио- нин-энкефалин и по меньшей мере два других белка. Таким образом, одна и та же мРНК может обеспечивать образование нескольких гормонов. Проинсулин также подвергается дальнейшему протеолизу, в результате которого образуется более активный инсулин. АКТГ, ФСГ, ТТГ, ЛГ и ХГЧ подвергаются гликозилированию. Присутствие углеводного компонента может снижать скорость распада гормона в плазме и тем самым увеличивать срок его биологической активности.

В отношении стероидов метаболические модификации, начинающиеся с холестерина, обеспечивают появление многих соединений, из которых образуются андрогены, эстрогены, минерало-, глюкокортикоиды и прогестины. Эти модификации включают отщепление боковых цепей, гидроксилирование, восстановление в ароматизацию. Характер образующегося гормона и соответственно специализация тканей в отношении продукции отдельных гормонов определяются концентрацией различных обеспечивающих такие превращения ферментов, которая в разных стероидпродуцирующих тканях (надпочечники, яичники, яички и др.) различна. На определенном пути биосинтеза, как правило, образуются-несколько стероидных промежуточных продуктов. Например, на пути биосинтеза кортизола могут образоваться и выделяться в кровь прогестерон, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол к кортикостерон. Таким образом, секреция любой стероидпродуцирующей тканью не одного, а нескольких стероидов является правилом. Очевидно, что дефицит любого фермента, принимающего участие в процессе образования гормона, может приводить к повышению секреции предшественников, что в свою очередь могло бы иметь неблагоприятные последствия. Например, при синдроме недостаточности 17-гидроксилазы нарушается превращение дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол и кортикостерона в кортизол. Образующиеся вследствие этого избыточные количества-11-дезоксикортикостерона могут вызывать повышение артериального давления.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) образуются в щитовидной железе из тироглобулина — белка, состоящего примерно из 5000 аминокислотных остатков. В этом белке содержится около 120 тирозильных остатков. Их фенольные группы йодируются в различной степени, а йодированные остатки конденсируются. Протеолитическое расщепление приводит к высвобождению Т4 и меньшего количества Т3.

Катехоламины вырабатываются в мозговом слое надпочечников и в нервной ткани путем ряда реакций модификации, начинающихся с тирозина. Эта молекула гидроксилируется и декарбоксилируется (образование норадреналина), а при образовании адреналина — метилируется.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к оконча-

тельному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферических тканях. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Витамин D, синтезируемый в коже или поступающий с пищей, прежде чем образуется окончательная активная форма гормона — 1,25-диоксихолекальциферол, подвергается последовательному гидроксилированию в печени и почках. Основным активным тиреоидным гормоном является Т3; щитовидная железа продуцирует некоторое количество Т3, но основное количество этого гормона образуется в результате монодейодирования Т4 в Т3 в периферических тканях.

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ, ИХ ДОСТАВКА К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ И МЕТАБОЛИЗМ

Механизмы секреции гормонов, их доставки к клеткам-мишеням и метаболического клиренса имеют решающее значение для правильного функционирования эндокринной системы (см. главу 3). Способ секреции стероидных гормонов изучен недостаточно, но известно, что эти гормоны накапливаются в тех тканях, в которых они вырабатываются. Тиреоидные гормоны, катехоламины и пептидные гормоны «пакуются» в гранулы, образующиеся из эндоплазматического ретикулума. Слияние этих гормонсодержащих пузырьков с клеточной мембраной приводит к высвобождению гормонов в кровь.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Однако вообще говоря гормоны в физиологических концентрациях находятся в растворимом состоянии, и нет данных, которые свидетельствовали бы о сколько-нибудь обязательной роли таких связывающих белков в гормональном эффекте. Причины, обусловившие их существование, неизвестны. Обычно активной является, по-видимому, свободная, а не связанная с белками плазмы фракция гормона; связывание в плазме, очевидно, ограничивает, а не повышает возможность действия гормона на клетку-мишень [4] (см. главу 3). В некоторых случаях белки, связывающие гормон с высоким сродством, «секвестрируют» основную часть присутствующего в плазме гормона. Примерами служат тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА), которые связывают тиреоидные гормоны, а также кортииюстероидсвязывающий глобулин (КСГ, или транскортин), который связывает кортизол. Холестерин тоже можно рассматривать как гормон, поскольку он синтезируется в печени, переносится с кровью [будучи связан главным образом с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП)] к периферическим тканям и ингибирует свой собственный биосинтез. Он может представлять собой исключение из приведенных обобщений: этот стероид совершенно нерастворим и ЛПНП выступают в роли переносчика гормона.

В общем катехоламины и полипептидные гормоны очень недолго живут в крови (t1/2 = несколько минут), тогда как тиреоидные и стероидные гормоны покидают кро-

в более долговременной регуляции метаболизма. В отличие от этого, полипептидные гормоны и катехоламины во многих случаях оказывают очень быстрое действие и полезны для индукции немедленных реакций [4]. Например, адреналин быстро вызывает расширение бронхов, тогда как глюкокортикоиды вызывают этот эффект через несколько часов. Таким образом, чтобы обеспечить быстрые и резкие изменения коли-

и координированного управления большим числом функций. Например, реакция испуга, в которой может участвовать мышечная активность, предполагает мобилизацию усилий мышечно-скелетного аппарата. Для этого необходимо привести в готовность и легочную и сердечно-сосудистую системы. Все это требует мобилизации энергетических источников, которая вместе с тем не должна нарушать жизненно важных функций организма. Так возникли механизмы высвобождения глюкозы из гликогена. Дополнительно включаются другие механизмы для сохранения сахара в крови на определенном уровне за счет увеличения продукции глюкозы, стимуляции альтернативных путей по-

лучения энергии (например, мобилизация жировых запасов) и снижения потребления глюкозы тканями, не испытывающими немедленной потребности в субстрате. Во всех этих адаптивных процессах эндокринная система участвует путем: 1 — интеграции реакций на каждый гормон; 2 — координации одновременно протекающих реакций с помощью нескольких гормонов; 3 — оказания противоположных по знаку, уравновешивающих, влияний с помощью других гормонов и 4 — включения механизмов прекращения реакций.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ ДОМЕН: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ ОПРЕДЕЛЕННОГО КЛАССА

Как уже отмечалось, продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Подчеркивалось также, что регуляция такими лигандами процессов, направленных на компенсацию первоначального сдвига, могло создавать особое эволюционное преимущество. Способность к выживанию могла бы увеличиваться еще в большей степени, если бы лиганд мог одновременно контролировать не один, а много процессов. В действительности именно так и происходит. У Е. coli цАМФ регулирует не только активность ферментов, метаболизирующих лактозу, но в равной степени и метаболизм галактозы и других. углеводов [1, 2, 4]. Таким образом, накопление цАМФ, обусловленное дефицитом глюкозы, может стимулировать целую группу реакций, причем все они направлены на преодоление первоначального сдвига. Неудивительно, что и в многоклеточных организмах гормоны вызывают интегрированные группы реакций. Помимо одновременной стимуляции нескольких процессов внутри; данной клетки, одновременно могут стимулироваться и многие органы.

У млекопитающих на примере эффектов цАМФ и некоторых гормонов, стимулирующих его накопление, можно наблюдать координацию реакций, вызываемых гормонами в

различных системах органов. Адреналин (действуя через -адренорецепторы) и глюкагон (действуя путем связывания с глюкагоновыми рецепторами) активируют печеночную аденилатциклазу, стимулирующую накопление цАМФ (см. главу 4) [4]. Затем нуклеотид стимулирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Он стимулирует также глюконеогенез и тем самым продукцию глюкозы. В жировых клетках адреналин стимулирует липолиз,,. что обеспечивает поступление в кровь свободных жирных кислот (альтернативного по отношению к глюкозе источника энергии) и глицерина, который может превращаться в глюкозу [4]. Адреналин ингибирует также поглощение глюкозы жировыми клетками и с помощью цАМФ, образующегося в ответ на его действие, стимулирует гликогенолиз в мышцах. В лимфоидной ткани и фибробластах цАМФ ингибирует поглощение глюкозы; он тормозит также синтез белка и стимулирует его распад [11]. Все эти реакции направлены на повышение уровня сахара в крови и обеспечение присутствия глюкозы в таких условиях, как голодание или испуг.

РАСШИРЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО ДОМЕНА

Неудивительно, что такие координированные регуляторные сети,. однажды сформировавшись, закрепились в эволюции, так как мутации, повреждающие любой из их центральных элементов, должны были оказывать пагубное влияние. С другой стороны, придание регуляторным лигандам дополнительных функций, обеспечивающих организму преимущества, эволюционно могло произойти достаточно легко. Например, реакции на дефицит глюкозы могли принести очевидную пользу организму, попавшему в условия тревоги или другие стрессорные ситуации. Так, благодаря секреции катехоламинов концентрация цАМФ повышается в период опасности, а этот нуклеотид, помимо своего влияния на метаболизм глюкозы, побуждает сердечно-сосудистую и дыхательную системы усиленно функционировать. Таким образом, цАМФ приобрел более широкое символическое значение («тревога»), которое может и не иметь очевидной связи с тем символом («дефицит глюкозы»), на роль которого он предназначался первоначально. Такое «дублирование» в «метаболическом коде» напоминает соответствующее явление в генетическом коде [2]. Если данный сигнал, Haпример дефицит глюкозы (аналогичный кодону генетического кода), всегда определяет появление данного символа, например. цАМФ (аналогично тому, как кодон определяет аминокислоту), то данный символ (аминокислота) может служить отражением более чем одного сигнала (кодона).

СИНЕРГИЗМ ГОРМОНОВ: МОБИЛИЗАЦИЯ МНОГИХ ГОРМОНОВ ДЛЯ ИНДУКЦИИ КООРДИНИРОВАННЫХ РЕАКЦИЙ

Легко понять, каким образом в ходе эволюции в роли факторов,. реагирующих на определенный метаболический сигнал, например дефицит глюкозы, в конце концов стали выступать регуляторные молекулы разных видов. Действительно, в сохранении глюкозы принимают участие гормоны разных классов (например, адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ), и концентрация всех этих гормонов в плазме при тяжелой гипогликемии повышается (хотя в обычных физиологических условиях вовсе не концентрация глюкозы в крови является основным фактором, контролирующим продукцию адреналина, СТГ и глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды, например, усиливают глюконеогенез и продукцию глюкозы в печени, снижают поглощение глюкозы периферическими тканями (лимфоидной, жировой и фибробластами), ускоряют распад белка я тормозят его синтез в фибробластах и таких тканях, как жировая, мышечная и лимфатическая. Они также подобно цАМФ стимулируют липолиз. Таким образом, концентрация глюкозы в крови повышается за счет обеднения субстратом некоторых тканей. Однако глюкоза становится доступной для немедленного использования другими тканями и в особенности мозгом, сохранение функций которого имеет решающее значение для выживания и зависит от субстрата; эта ткань не является мишенью катаболического действия глюкокортикоидов.

АНТАГОНИЗМ ГОРМОНОВ: БОЛЕЕ ТОНКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Во многих случаях реакциям на воздействие гормонов противостоят реакции на воздействие другого гормона (гормонов). Это создает дополнительную возможность прекращения или уменьшения интенсивности реакции и более тонкой регуляции метаболизма. Инсулин противодействует повышающим уровень глюкозы влияниям адренали-

на, глюкагона, глюкокортикоидов, -адренергических агонистов и СТГ. Он стимулирует поглощение глюкозы, а также синтез жира и гликогена. Одновременно он тормозит синтез глюкозы, липолиз и гликогенолиз. Кроме того, юн стимулирует синтез белка и ингибирует его распад. Прогестерон блокирует некоторые эффекты эстрогенов. Тирокальцитонин снижает уровень Са2+ в сыворотке крови, тогда как паратиреоидный гормон (ПТГ) повышает его.

В некоторых случаях антагонизм проявляется не во всех отношениях. Например, хотя эффекты инсулина в большинстве своем противоположны эффектам глюкокортикоидов, действие обоих гормонов направлено на усиление накопления гликогена.

Как а-,. так и -адренергические агонисты стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез [4], хотя два класса этих гормонов могут оказывать противоположное влияние на сосудистые, мышечные и гормональные (например, секреция инсулина) реакции. Причина,, по которой гормоны двух разных классов могут быть синергистами в одних отношениях и антагонистами в других, хотя и не всегда очевидна, но может быть понята с позиций уже проанализированной возможной эволюции множественных связей между символами и доменами реакций.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНОВ

В общем основным фактором, регулирующим уровень гормона в крови, является скорость его поступления в кровоток. Этот процесс контролируется влияниями, способными быстро менять скорость секреции гормона и (обычно медленнее) скорость его биосинтеза. Далее, при более длительной стимуляции может возникать гипертрофия и/или гиперплазия эндокринной железы. В некоторых случаях продукция гормона контролируется в основном субстратом, уровень которого регулируется этим гормоном. Например, поступление инсулина в кровь жестко связано с концентрацией глюкозы в плазме, а секреция ПТГ — с уровнем Са2+ в ней. В отношении других гормонов это не так. Продукция стероидных и тиреоидных гормонов регулируется уровнем соответствующих тропных гормонов (АКТГ, ЛГ, ХГЧ, ТТГ), продукция и секреция которых (за исключением ХГЧ) контролируется ЦНС через гипоталамические рилизинггормоны.

В большинстве случаев на продукцию гормона может влиять не один, а несколько стимулов, хотя какому-либо из них принадлежит роль главного регулирующего фактора. Например, хотя продукция АКТГ имеет циркадный характер, определяемый контролирующим действием ЦНС, многие стимулы различного рода (шок, гипогликемия,

резкое возбуждение) могут вмешиваться в этот процесс (хотя бы через ту же ЦНС) и повышать продукцию тропного гормона. Подобно этому, хотя продукция инсулина регулируется главным образом уровнем глюкозы в крови, симпатическая активность или содержащиеся в крови аминокислоты также могут оказывать на нее влияние.

Во многих случаях гормоны или их эффекты оказываются стимулами, тормозящими по принципу обратной связи свою собственную продукцию. Глюкокортикоиды и Т3 ингибируют соответственно продукцию АКТГ и ТТГ. Снижение уровня глюкозы под Действием инсулина угнетает секрецию инсулина. Повышение уровня Са2+ под влиянием ПТГ тормозит секрецию этого гормона.

Взятые в целом перечисленные виды влияний позволяют координирование поддерживать гормональную продукцию на определенном уровне (например, в исходном состоянии) и обеспечивают возможность реакции эндокринной системы на другие стимулы, когда оказывается полезным отказаться от обычной регуляции гомеостаза.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛАССА ГОРМОНОВ

Как правило, гормоны классифицируют в соответствии с их метаболическими эффектами. Хотя такая классификация представляется весьма простой, на деле она встречается с определенными трудностями. Кортизол, например, в физиологических концентрациях может обладать таким же влиянием на солевой обмен, что и альдостерон или дезоксикортикостерон. Следует ли считать ато глюкокортикоидным действием? Инсулин в высоких концентрациях может вызывать тот же эффект, что и соматомедин [6].

Считать ли это действие инсулиноподобным или соматомединоподобным? Объяснение этого перекрывания активностей сводится к тому, что инсулин при его достаточной концентрации может связываться с рецептором соматомедина и тем самым действовать через этот рецептор, а кортизол может связываться и действовать через минералокортикоидный рецептор, опосредующий эффект альдостерона [4, 6]. В этих положениях скрывается способ оценки гормональных эффектов и их классификации по характеру рецепторов, которые опосредуют определенные реакции [4]. На самом деле такой способ классификации гормональных эффектов уже давно используют в фармако-

логии. Например, эффекты катехоламинов классифицируют либо как -, либо как -

адренергические, а -адренергические дальше подразделяют на 1- и 2-эффекты. Таким образом, рецепторы, опосредующие гормональные влияния, можно характеризовать, исходя из непосредственного исследования их связывающей способности и характера реакций, являющихся результатом связывания с ними гормонов. В эндокринологии рецепторы обычно называются по названию основного гормона или класса гормонов, осуществляющих через них свое действие (инсулиновые, андрогенные рецепторы, рецепторы АКТГ и др.). Это позволяет легко описывать феноменологию действия гормонов одного класса через рецепторы другого класса (например, глюкокортикоидное действие кортизола через минералокортикоидные рецепторы или инсулиновое действие инсулина через соматомединовые рецепторы), причем есть обстоятельства, при которых такие эффекты могут иметь значение.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов [4], хотя многие важные подробности (например, каким образом стероидно-рецептораые комплексы влияют на транскрипционную активность хроматина, какова природа «второго медиатора» действия инсулина) пока не выяснены. Эти механизмы удобнее анализировать, объединив гормоны в следующие группы: 1

— полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы; 2 — стероидные гормоны, в том числе витамин D, и 3 — тиреоидные гормоны (см. главу 4).

Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их рецепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это спра-

ведливо для -адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гормонов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов (ЛГ-РГ, ТРГ), ПТГ, кальцитонина (вероятно), МСГ, вазопрессина (АДГ), фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. Как уже отмеча-